中皮腫治療におけるホウ素中性子捕捉療法用の新しい pH 感受性治療用 PLGA ナノ粒子

Scientific Reports volume 13、記事番号: 620 (2023) この記事を引用

923 アクセス

1 引用

4 オルトメトリック

メトリクスの詳細

この研究は、中皮腫治療のためのホウ素中性子捕捉療法に基づく革新的な画像誘導アプローチを用いて、ポリ乳酸-グリコール酸共役(PLGA)ナノ粒子を開発することを目的としています。 本明細書で報告された結果は、オリゴヒスチジン鎖とデュアルGd/B治療薬AT101を組み込んだPLGAナノ粒子を利用して、ICPで評価した健康な中皮細胞よりも有意に高い治療用量のホウ素を中皮腫細胞に送達できることを実証している。 MSとMRI。 選択的放出は、腫瘍細胞外環境の弱酸性 pH を利用して pH 応答性であり、ヒスチジンのイミダゾール基のプロトン化によって引き起こされます。 熱中性子を照射した後、腫瘍細胞と健康な細胞の生存およびクローン形成能力が評価されました。 得られた結果は非常に有望であると思われ、この希少疾患に罹患している患者にPLGAナノ粒子を活用した改善された治療選択肢を提供します。

悪性中皮腫 (MM) は予後不良の進行性腫瘍であり、その発生率と死亡率は 30 ～ 50 年の潜伏期間を経た後でも過去のアスベスト曝露の関数です。 MM は有効な治療法のない稀な職業病として認識されており、診断後の生存期間中央値は 9 ～ 12 か月未満です 1,2。 MM は胸膜全体または腹膜内に広がる播種性腫瘍です。 従来の放射線療法は、いくつかの放射線感受性組織により有効性が限られており、悪性結節に照射できる最大線量が制限されています。 現在、標的療法はがん研究の主要な焦点の 1 つとなっており、がん治療における将来の多くの進歩はこのアプローチから得られると期待されています。 しかし、MM に対する分子標的に基づく効果的な治療法はまだ存在していません。 基本的に、正確なMMバイオマーカーに関する知識が不足しているため、臨床医にとってMMの早期診断を行うことは依然として課題です。 血液および胸水中の適切なバイオマーカーを見つけることを目的とした数多くの研究にもかかわらず、これらの取り組みはまだ有効な診断ツールを生み出していません3,4。 したがって、標準的な治療オプションは依然として侵襲的生検とそれに続くベバシズマブ5の有無にかかわらずシスプラチンとペメトレキセドによる化学療法であり、多くの副作用と低い有効性を伴います。 これに関連して、ポリマーナノ粒子は、中皮腫がん細胞に薬物や造影剤を送達し、治療効果と診断効果を向上させ、オフターゲット毒性を軽減するための優れた選択肢となる可能性があります6。 ナノ粒子は、局所的に増強された透過性および保持効果により、腫瘍部位で特異的に薬物を放出することができます。 さまざまな生分解性ポリマーの中でも、最近大きな注目を集めているポリ乳酸-グリコール酸共重合体ナノ粒子 (PLGA-NP) が、がん治療用の送達剤として提案されています 7、8、9、10。 米国 FDA が承認した薬物送達システムの中で、PLGA は、その制御放出特性、持続放出特性、低毒性、組織および細胞との生体適合性により、最も効果的な生分解性ポリマーの一部です。 この論文では、PLGA-NP に、Gd ベースの磁気共鳴画像法 (MRI) 造影剤と中性子捕捉療法 (NCT) に使用されるカルボラン部分 (ホウ素原子を含む正二十面体の親油性クラスター) を担持する二重治療診断用化合物をロードしました。 。 NCT は、腫瘍選択的な細胞死をもたらす、優れた有効性と低毒性を備えた標的療法の一例です 11、12、13。 より具体的には、この治療法は、低エネルギー熱中性子照射と、標的となる病理学的組織におけるホウ素含有薬剤の存在とを組み合わせることができる。 中性子は非放射性 10B によって捕捉され、崩壊核反応を引き起こしてアルファ粒子と 7Li を放出し、哺乳類細胞の平均直径よりも小さい直径約 10 μm で大きな生物学的損傷を引き起こします。 したがって、NCTはホウ素を投与し、疾患のある細胞に選択的にアルファ線を生成することで、周囲の健康な組織を温存しながら病的な細胞を殺すことができます。 これらの特徴により、BNCT は、従来の放射線療法や手術など、局所的な腫瘍塊に通常適用される方法では治療できない、または耐性がある中皮腫などのびまん性転移および浸潤性腫瘍に対する有望な治療法となります 14。 BNCTは皮膚黒色腫、脳、頭頸部腫瘍に適用されており、日本、米国、オランダ、スウェーデン、フィンランド、アルゼンチンで実施されたさまざまな臨床試験（I/II相）を通じて大量の臨床データが収集されています。 、台湾15、16。 ナカムラらは最近、前臨床マウスモデルのMMに特異的に送達されるメルカプトウンデカヒドロクロソドデカホウ酸ナトリウム（BSH）を含むヒアルロン酸を開発した17。 さらに、2006 年には、日本で少数の MM 患者が BNCT で安全に治療され、症状の大幅な緩和が達成されました 18。 ただし、BNCT の有効性を達成するには、ホウ素担体は次のさまざまな条件を考慮する必要があります。(i) 全身毒性が低い。 (ii) 腫瘍細胞に対する高い選択性。 (iii) 治療期間中の腫瘍内での長い半減期。 許容可能な照射時間と適切な中性子源を使用して効果的な治療を達成するには、腫瘍質量 1 グラムあたり約 10 ～ 30 μg の B が必要であると推定されています 19。 現在臨床試験で使用されている 2 つの化合物は、p-ボロノ-1-フェニルアラニン (BPA) (神経膠芽腫、頭頸部がん、黒色腫の治験で使用) と BSH (脳腫瘍治療用に設計) です。 これらの薬剤は腫瘍と正常組織のホウ素濃度比を 3 ～ 6 にし、安全で非常に効果的な治療を可能にします。 しかし、腫瘍細胞の標的化における取り込みがさらに改善されれば、BNCT のより広範な臨床応用が可能になるだろうという意見が科学界で広く広まっています 19。 ターゲティング戦略の成功例として、AT101 を搭載した低密度リポタンパク質 (LDL) が、黒色腫 20、肺乳房転移 21 などのさまざまな種類の腫瘍にホウ素を特異的に送達するための内因性脂質キャリアとして私たちのグループによって提案されています。中皮腫22． AT101 (スキーム 1) は、Gd ベースの造影剤で官能化されたカルボラン部分を含む二剤です。 ホウ素誘導体の中で、カルボランは、ホウ素含有量が高い (B 原子 10 個) こと、および生体内での高い安定性と組み合わされた化学的多用途性の両方で特別な位置を占めています 23、24、25、26。